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分子細胞卓越中心等發現血管平滑肌干細胞參與動脈修復

2020-01-02 分子細胞科學卓越創新中心/生物化學與細胞生物學研究所
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  2019年1226日,中國科學院分子細胞科學卓越創新中心/生物化學與細胞生物學研究所周斌研究組、高棟研究組以及浙江大學醫學院張力研究組合作在國際學術期刊Cell Stem Cell 在線發表題為 Arterial Sca1+ vascular stem cells generate de novo smooth muscle for artery repair and regeneration 的研究成果。該研究利用譜系示蹤系統發現血管外側基質層中的Sca1+細胞在血管嚴重損傷的情況下,可以轉分化血管平滑肌細胞。進一步利用雙同源重組譜系示蹤系統,證明是Sca1+PDGFRa+ 亞群細胞具有轉分化潛能,并闡明YAP基因在轉分化中起到了重要的作用,為血管損傷重塑研究提供了新的研究方向及理論基礎。

  目前心血管疾病的患病率和死亡率一直為各類疾病之首,以動脈粥樣硬化為基礎的心血管疾病已經嚴重危害人類生命健康。血管結構和功能的改變會引起血管壁彈性下降、管腔狹窄等病理改變,引發冠心病、高血壓等心血管疾病。血管平滑肌細胞是構成血管壁組織及維持血管張力的主要細胞成分,其結構和功能的改變會影響血管的正常功能。因此,對血管平滑肌細胞的深入研究將為心血管疾病的預防和靶向治療提供重要的理論基礎。

  正常情況下,血管平滑肌細胞保持著一定的增殖和更新速率,從而能夠維持血管的生理功能。根據以往的報道,成體情況下,血管平滑肌細胞有多種來源,主要包括定居的平滑肌細胞自身增殖,循環中造血干細胞和血管外側基質層干細胞的轉分化。相關報道中,Sca1+細胞在特定的血管疾病模型如動脈粥樣硬化斑塊中可以轉分化成平滑肌細胞,但缺乏體內直接實驗證據。同時,相關報道闡明在股動脈損傷中,增殖的平滑肌細胞主要來源于血管定居的平滑肌細胞。因此,是否存在Sca1+血管平滑肌干細胞以及它在血管損傷重塑中的作用有待進一步研究。

  在本項研究中,研究人員將獲得的小鼠股動脈細胞利用10x genomics進行單細胞轉錄組測序,分析發現Sca1主要表達在血管的內皮細胞,血管外基質細胞、脂肪細胞等。利用Sca1 CreER 譜系示蹤系統,通過免疫熒光染色和流式分析同樣發現在股動脈中,Sca1主要標記血管中的部分內皮細胞,血管外側的PDGFRaPDGFRb基質細胞以及少量的脂肪細胞,不標記血管平滑肌細胞。正常的穩態情況下,Sca1+細胞不會轉分化為平滑肌細胞。為了研究血管疾病模型下Sca1+細胞分化為平滑肌細胞的潛能,研究人員構建了股動脈導絲拉傷模型,發現在這種損傷情況下Sca1+細胞也不能轉分化為平滑肌細胞。

  研究人員隨后構建了血管損傷再吻合模型,該種模型會引起血管平滑肌細胞的大面積死亡,使股動脈發生嚴重損傷。在股動脈發生嚴重損傷模型中,損傷后5周檢測到Sca1+細胞轉分化為成熟的(SMA+SM22+SM-MHC+CNN1+)平滑肌細胞。由于血管中的Sca1標記了多種細胞,為進一步確認哪一亞型的Sca1+細胞可以轉分化為平滑肌細胞,研究人員利用Cdh5-CreER, Fabp4-Cre以及CD45-Dre示蹤小鼠,發現在嚴重損傷情況下內皮細胞、脂肪細胞以及炎癥細胞并不能轉分化為平滑肌細胞。而Sca1+的基質細胞主要包括PDGFRa+PDGFRb+兩群,因此構建了Sca1 CreER;PDGFRa DreER;R26-RSR-LSL-tdTomato Sca1 CreER;PDGFRb-LSL-Dre;R26-RSR-tdTomato 雙同源重組系統分別譜系示蹤這兩群細胞,實驗發現在嚴重血管損傷模型中,Sca1+PDGFRa+細胞可以轉分化為平滑肌細胞。研究人員收集12-24周的嚴重血管損傷樣本,發現Sca1+血管干細胞轉分化而來的平滑肌細胞具有更強的增殖能力;同時利用DTR系統去除Sca1+細胞或者敲除Sca1+細胞內的YAP都會減少分化的平滑肌細胞。

  該研究揭示了Sca1+血管干細胞在血管穩態和疾病狀態下轉分化為平滑肌細胞的潛能,明確了Sca1+轉分化的血管平滑肌在血管損傷重塑中的作用,為臨床應用提供了重要的理論基礎。

  該項工作在研究員周斌、高棟以及浙江大學教授張力共同指導下,由周斌組副研究員唐娟、博士生王海瀟、研究助理黃秀珍和高棟組博士李飛等共同完成,并得到暨南大學教授田雪瑩、中國醫學科學院教授聶宇、南京醫科大學教授季勇、天津醫科大學教授余鷹、西班牙馬德里卡洛斯三世國家研究中心教授Jacob Fog Bentzon以及上??萍即髮W研究張輝等的大力支持。該工作得到中科院、基金委、科技部、上海市科委等的支持。

  文章鏈接

位于血管外膜基質層的Sca1+PDGFRa+細胞在股動脈嚴重損傷后分化為平滑肌細胞,并大量增殖,參與血管修復與再生。

  血管平滑肌細胞如同磚瓦“筑就”血管壁“長城”,“長城”受損時,Sca1+ 可以提供“石材”,通過“搬運工”YAP的調節,將Sca1+石材”運到損壞處進行修補,“加固”血管“長城”。

打印 責任編輯:葉瑞優

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